“医生，为什么我的胚胎总是刚开始发育就停了？”在浙大妇院生殖内分泌科诊室里，张丹和团队每年要接待数千个不孕家庭，其中一些患者会遇到早期胚胎发育阻滞的问题——体外受精形成的胚胎，在发育到受精后第三天（8细胞阶段）时，既不继续分裂，也无法发育为囊胚，最终失去移植价值。

1月23日，浙江大学基础医学院/浙江大学医学院附属妇产科医院研究员、长聘副教授梁洪青，浙江大学医学院附属妇产科医院主任医师、教授张丹，联合同济大学高绍荣院士以及浙江大学爱丁堡大学联合学院长聘副教授刘琬璐团队在《科学》发表文章，首次揭示了人类基因组里“远古病毒化石”内源逆转录病毒（ERV），通过合成特殊的“嵌合RNA”，帮助人类早期胚胎顺利跨越合子基因组激活（ZGA）关键发育节点，为改善辅助生殖技术提供了新思路。

“一开始，我们以为是编码基因出了问题。”张丹回忆。“人类基因组里有2万多个编码基因，之前的研究大多认为，若这些基因发生突变，可能导致胚胎发育异常。但通过外显子组测序、家族遗传分析等检查方式，并未发现编码基因有特别异常。”

2019年，长期研究干细胞与转录调控的浙江大学基础医学院研究员梁洪青双聘到浙大妇院，与张丹团队频繁进行学术交流。“基因组里非编码区还有超过40%的逆转座子序列，其中内源逆转录病毒（ERV）是一个重要的分支。”梁洪青说，ERV是远古病毒感染人类祖先留下的“基因化石”，虽然大多失去了感染能力，但可能在进化中被“驯化”，参与生命活动。

“已知的负责编码蛋白质的基因中，仅有少数几十个被发现与早期胚胎发育调控直接相关。对于大量临床上找不到编码基因突变的发育阻滞案例，我们推测答案可能隐藏在占据基因组绝大部分、功能未知的‘非编码区’。”张丹解释。团队从合子基因组阶段特异性高表达的ERV入手，对比正常胚胎和发育阻滞胚胎的差异。在发育阻滞的8细胞胚胎中，团队发现ERV家族里的MLT2A1的亚家族表达量比正常胚胎显著下调。

纳米孔长读长测序技术的应用首先发现了MLT2A1在ZGA阶段主动地与下游各种不同的基因组序列“手拉手”融合，形成了一系列结构特殊的“嵌合RNA”。论文共同第一作者、浙大妇院博士后向阳泉解释，“MLT2A1的‘主体’是固定的，但和下游的编码基因、非编码序列，甚至其他逆转座子的融合，极大地拓展了其RNA序列的复杂性和多样性。”

团队还发现MLT2A1 RNA主要富集在细胞核内，能够精准地靶向并结合到基因组上大量与ZGA相关的位点，同时其与重要的核内蛋白HNRNPU形成的复合物，又能进一步影响到负责基因转录的RNA聚合酶II。梁洪青介绍，MLT2A1的调控机制还体现出了高度的协同性与稳定性，形成了一个相互促进、相互激活的“互助网络”。

当研究人员敲低单个高表达的MLT2A1拷贝时，不仅该拷贝自身表达下降，其他多个MLT2A1拷贝的表达也受到牵连，导致整个亚家族的表达水平如多米诺骨牌般进一步降低。反之，过表达MLT2A1嵌合RNA则能提升整体家族的活性。

“它为我们指明了新的探索方向：除了编码基因，非编码区域尤其是逆转座子的调控至关重要。未来或许可以通过优化体外培养体系，模拟更接近体内的环境，来更好地支持胚胎自身基因组的激活程序。”张丹表示。

光明日报全媒体记者 刘习 陆健 王轩尧